Killer cellen vallen kankercellen aan, in ons onderzoek bestuderen wij hoe we de unieke eigenschappen van killer cellen optimaal kunnen gebruiken in de strijd tegen kanker
Titel project
Killer cellen tegen kanker
Projectteam
Prof. Dr. Gerard Bos, Dr. Wilfred Germeraad, Dr J. van Elssen Dr. Lotte Wieten
Doel van het onderzoek
Immunotherapie met donor-killer cellen is een veelbelovende nieuwe behandeloptie voor patiënten met kanker. Voor behandeling met killer cellen zijn grote aantallen cellen nodig. Bovendien moeten de killer cellen voldoende geactiveerd zijn om weerstand te bieden aan de remmende werking tumor omgeving. In het huidige project wordt onderzocht hoe we killer cellen dusdanig kunnen activeren dat ze optimaal in staat zijn om kankercellen aan te vallen.
Wat is er in de afgelopen periode gerealiseerd
In 2023, is Femke Ehlers gepromoveerd. Zij heeft twee strategieën onderzocht om NK- cellen effectiever te laten worden in het opruimen van kankercellen: 1) door het opheffen van het nadelige effect van remmende receptoren op NK-cellen. Een tweede promovendus, Ying Gong, heeft vervolgens laten zien dat we doormiddel van genetische modificatie en het uitschakelen van één van deze remmende receptoren (NKG2A) het anti-tumor effect van NK-cellen sterk kunnen verbeteren. In 2023 zijn deze studies afgerond en opgeschreven in een manuscript (Gong et al, submitted).
De tweede strategie is het combineren van NK-cellen en tumor-specifieke antistoffen. Femke Ehlers heeft laten zien dat deze methode in het lab werkt bij borstkanker en beenmergkanker en dat het de remmende effecten van de tumor omgeving ten dele kan op heffen (o.a. Ehlers et al, Cancer Immunol Immunother 2023 en Ehlers et al, Methods Cell Biol. 2023). I.s.m. het UMC-Utrecht hebben we in 2023 een vervolg gegeven aan haar werk en in nog meer klinisch relevante modellen vonden we vergelijkbare effecten (project mede gefinancierd door KWF/Health Holland). Tevens hebben we eerste testen gedaan met de combinatie NK-cel therapie en antistoffen in muizenmodellen wat een belangrijke stap is richting ons uiteindelijke doel: de behandeling van patiënten met NK-cellen.
Naast borst- en beenmerg kanker hebben wij ons in de afgelopen jaren ook gericht op pancreas kanker. Met de ambitie om NK-cel therapie ook toepasbaar te maken voor nog steeds zeer moeilijk te behandelen kankersoorten, hebben wij samen met onze collega’s van de chirurgie een uniek model ontwikkeld om anti-kanker effect van NK-cellen in pancreas organoiden te testen (Beelen et al, Frontiers Immunol 2023). Organoiden zijn een soort mini-orgaantjes en omdat deze veel overeenkomsten hebben met de werkelijk situatie in de patiënt kunnen zij helpen om beter te voorspellen welke combinatie therapie effectief gaat zijn in welke patiënt. De methodologie om organoiden en NK-cellen te combineren bestond nog niet. In deze modellen konden wij aantonen dat NK-cellen pancreas organoiden konden aanvallen en opruimen en dat de combinatie met antistoffen het effect versterkt. Dat geeft hoop voor het toepassen van deze combinatie bij pancreas kanker. Onze KOFL-promovendus Nicky Beelen heeft in 2023 een Kootstra beurs ontvangen om haar werk met NK-cellen en pancreas kanker de komende 2 jaar als postdoc in het MUMC+ door te kunnen zetten waardoor wij ook voor deze patiënten NK-cel therapie verder willen ontwikkelen richting de klinische applicatie.
De derde strategie waar we op inzetten is het maken van zogenaamde “CAR-NK cellen”. CAR-NK cellen hebben een extra receptor op hun oppervlakte waardoor ze tumorcellen beter herkennen. Deze receptor wordt doormiddel van genetische modificatie in de NK-cellen gebracht. In 2023 hebben wij hiervoor verschillende methoden getest. In vervolgonderzoek gaan we de anti-tumor effecten van deze CAR-NK cellen in functionele studies het anti-tumor effect van deze CAR-NK cellen onderzoeken.
Wat zijn de plannen voor de komende periode
• Vervolg van de testen van de effectiviteit van de CAR-NK cellen en antistoffen in organoiden
• Vervolgstudies om de invloed van de remmende invloed van de tumor omgeving op te heffen
• Bij patiënten met beenmergkanker onderzoeken wat de effecten van hypoxie in het beenmerg zijn op NK-cellen
Publicaties killer cellen 2023
1. Exploring the potential of combining IL-2-activated NK cells with an anti-PDL1 monoclonal antibody to target multiple myeloma-associated macrophages. Ehlers FAI, Mahaweni NM, van de Waterweg Berends A, Saya T, Bos GMJ, Wieten L. Cancer Immunol Immunother. 2023 Jun;72(6):1789-1801.
2. An in vitro model to monitor natural killer cell effector functions against breast cancer cells derived from human tumor tissue. Beelen NA, Ehlers FAI, Kooreman LFS, Bos GMJ, Wieten L. Methods Cell Biol. 2023;173:133-153.
3. HLA class I NK-epitopes and KIR diversities in patients with multiple myeloma. Beelen NA, Molenbroeck SJJ, Groeneveld L, Voorter CE, Bos GMJ, Wieten L. Immunogenetics. 2024 Mar 13.
4. Antibody-dependent cellular cytotoxicity-inducing antibodies enhance the natural killer cell anti-cancer response against patient-derived pancreatic cancer organoids. Beelen NA, Aberle MR, Bruno V, Olde Damink SWM, Bos GMJ, Rensen SS, Wieten L. Front Immunol. 2023 Jul 14;14:1133796.
5. NK Cell Phenotype Is Associated With Response and Resistance to Daratumumab in Relapsed/Refractory Multiple Myeloma. Verkleij CPM, Frerichs KA, Broekmans MEC, Duetz C, O’Neill CA, Bruins WSC, Homan-Weert PM, Minnema MC, Levin MD, Broijl A, Bos GMJ, Kersten MJ, Klein SK, Shikhagaie MM, Casneuf T, Abraham Y, Smets T, Vanhoof G, Cortes-Selva D, van Steenbergen L, Ramos E, Verona RI, Krevvata M, Sonneveld P, Zweegman S, Mutis T, van de Donk NWCJ. Hemasphere. 2023 May 2;7(5):e881.
6. Low Levels of Serum and Intracellular Vitamin C in Hospitalized COVID-19 Patients. Boerenkamp LS, Gijsbers BLMG, Ververs EJ, Pijpers EMS, Spaetgens B, de Coninck A, Germeraad WTV, Wodzig WKWH, Wieten L, van Gorkom GNY, van Elssen CHMJ. Nutrients. 2023 Aug 20;15(16):3653.