“Killercellen vallen kankercellen aan, in ons onderzoek bestuderen wij hoe we de unieke eigenschappen van killercellen optimaal kunnen gebruiken in de strijd tegen kanker”.
Titel project
Killer cellen tegen kanker
Projectteam
Prof. Dr. Gerard Bos, Dr. Wilfred Germeraad, Dr J. van Elssen Dr. Lotte Wieten
Doel van het onderzoek
Immunotherapie met donor-killercellen is een veelbelovende nieuwe behandeloptie voor patiënten met kanker. Voor behandeling met killercellen zijn grote aantallen cellen nodig. Bovendien moeten de killercellen voldoende geactiveerd zijn om weerstand te bieden aan de remmende werking tumor omgeving. In het huidige project wordt onderzocht hoe we killercellen dusdanig kunnen activeren dat ze optimaal in staat zijn om kankercellen aan te vallen, wij concentreren ons daarbij op beenmergkanker, borstkanker en pancreaskanker.
Wat is er in de afgelopen periode gerealiseerd
Om de remmende werking van de tumor omgeving op te heffen doen wij al enkele jaren onderzoek naar de combinatie van NK cellen en antistoffen. Voor bekende en veelvoorkomende targets van antistoffen konden wij reeds aantonen dat de combinatie van antistoffen en killercellen meerwaarde heeft. Om ook nieuwe mogelijkheden te onderzoeken voor patiënten met kankercellen zonder deze bekende markers, hebben wij in 2024 de potentie van antistoffen gericht tegen nieuwe markers getest.
Een tweede strategie waar wij op inzetten om de tumor omgeving te overwinnen is het maken van krachtigere NK cellen, de z.g.n. “CAR NK cellen”. Deze CAR-NK cellen hebben een extra receptor op hun oppervlakte waardoor ze tumorcellen beter kunnen herkennen. Deze receptor wordt door middel van genetische modificatie in de NK cellen gebracht. Omdat NK cellen van nature moeilijk te modificeren zijn hebben we de afgelopen jaren heel veel werk moeten verzetten om de juiste methode te vinden en te ontwikkelen. In 2024 hebben we de eerste studies gedaan die laten zien dat onze CAR NK cellen ook daadwerkelijk een sterker anti-tumor effect kunnen hebben dan NK cellen zonder CAR.
Om het effect van de remmende tumor omgeving beter te begrijpen, hebben we met behulp van de technologie van het onderzoeksteam van Lisa Coussens (Oregon Health & Science University, Portland, USA) en collega’s van de pathologie in het MUMC+ in patiënten met borstkanker onderzocht hoe NK cellen in de tumor eruitzien. Deze studie is in 2024 gepubliceerd (Ehlers et al Breast Cancer Research 2024). Het goede nieuws uit deze studie is dat NK cellen in de tumor omgeving nog steeds de CD16 receptor op hun oppervlakte hebben. Dit is belangrijk omdat deze receptor randvoorwaardelijk is voor succesvolle combinatie met antistoffen. Daarnaast bevestigde deze studie de aanwezigheid van remmende factoren en de noodzaak om deze op te heffen.
Specifiek voor beenmergkanker hebben wij genexpressie profielen onderzocht en vervolgens enkele specifieke profielen en markers geïdentificeerd die in patiënten geassocieerd lijken met het beloop van ziekte. In vervolgonderzoek gaan wij verder kijken naar de rol van hypoxie (tekort aan zuurstof) en de mogelijkheden om deze profielen en markers in te zetten om de response op immunotherapie te verbeteren.
In 2024 heeft onze KOFL promovendus Nicky Beelen op uitstekende wijze haar proefschrift verdedigd en daarmee de doctorstitel behaald. Naast bovengenoemde onderzoeken met antistoffen heeft zij samen met collega’s van de chirurgie (MUMC+) een uniek en klinisch relevant model ontwikkeld met organoïden (mini-orgaantjes) om nieuwe combinatie therapieën te testen. Voor haar werk ontving zij bij de interne geneeskunde onderzoeksdag in het MUMC de prijs voor beste proefschrift.
Wat zijn de plannen voor de komende periode
• Vervolg van de testen van de effectiviteit van de CAR-NK cellen en antistoffen.
• Vervolgstudies om de invloed van de remmende invloed van de tumor omgeving op te heffen.
• Vervolgstudies effecten hypoxie en genexpressie profielen bij patiënten met beenmergkanker.
Publicaties killer cellen 2024
1. MAP1LC3C repression reduces CIITA- and HLA class II expression in non-small cell lung cancer. Barbeau LMO, Beelen NA, Savelkouls KG, Keulers TGH, Wieten L, Rouschop KMA. PLoS One. 2025 Feb 10;20(2):e0316716. doi: 10.1371/journal.pone.0316716. eCollection 2025.PMID: 39928678
2. Natural killer cells occupy unique spatial neighborhoods in HER2- and HER2+ human breast cancers. Ehlers FAI, Blise KE, Betts CB, Sivagnanam S, Kooreman LFS, Hwang ES, Bos GMJ, Wieten L, Coussens LM. Breast Cancer Res. 2025 Jan 24;27(1):14. doi: 10.1186/s13058-025-01964-4. PMID: 39856748 Free PMC article.
3. Interfering with KIR and NKG2A immune checkpoint axes to unleash NK cell immunotherapy. Beelen NA, Valckx VTC, Bos GMJ, Wieten L. Best Pract Res Clin Haematol. 2024 Sep;37(3):101568. doi: 10.1016/j.beha.2024.101568. Epub 2024 Jul 31. PMID: 39396258 Review.
4. HLA class I NK-epitopes and KIR diversities in patients with multiple myeloma. Beelen NA, Molenbroeck SJJ, Groeneveld L, Voorter CE, Bos GMJ, Wieten L. Immunogenetics. 2024 Jun;76(3):155-164. doi: 10.1007/s00251-024-01336-w. Epub 2024 Mar 13. PMID: 38478091
5. NKG2A genetic deletion promotes human primary NK cell anti-tumor responses better than an anti-NKG2A monoclonal antibody. Gong Y, Germeraad WTV, Zhang X, Wu N, Li B, Janssen L, He Z, Gijbels MJJ, Wu B, Gijsbers BLMG, Olieslagers TI, Bos GMJ, Zheng L, Klein Wolterink RGJ. Mol Ther. 2024 Aug 7;32(8):2711-2727. doi: 10.1016/j.ymthe.2024.06.034. Epub 2024 Jun 27.PMID: 38943249
Thesis Nicky Beelen:
• Link naar proefschrift: https://doi.org/10.26481/dis.20240426nb
• Link naar verdediging: https://www.youtube.com/watch?v=iiBbfzhIvSM”