Longkanker

Onderzoeksresultaten 2017

“Exploiting intratumour heterogeneity with heterogeneous irradiation: a combined preclinical and clinical approach – the example of lung cancer”

Participanten:
Prof. dr. P. Lambin, dr. A. van Baardwijk, dr. J. van Loon, dr. F. Hoebers, Prof. dr. D. De Ruysscher, drs. B. Reymen, drs. S. Wanders, dr. E. Van Limbergen, drs. K. Wink, dr. W. van Elmpt, M. Granzier, drs. J. van der Stoep, dr. A. Yaromina, dr. L. Dubois.

Doel van het onderzoek
Bestraling (eventueel in combinatie met chemotherapie) is een belangrijk onderdeel van de zorg bij longkankerpatiënten. Met de financiële hulp van Kankeronderzoekfonds Limburg onderzoeken wij welke gebieden in een tumor wel en welke juist niet goed reageren op deze behandeling, door middel van niet-invasieve moleculaire beeldvorming. Deze kennis wordt gebruikt om selectief meer bestraling te geven op bepaalde gebieden in de tumor, waardoor het behandelresultaat verbetert.

Resultaten 2017

Preklinisch onderzoek

1) Met behulp van het preklinische rhabdomyosarcoma kanker model in ratten hebben we getest of tumor hypoxie, een bekende factor die resistentie aan bestraling veroorzaakt, een goed therapeutisch doelwit is voor het verhogen van de bestralingsdosis (dosis escalatie) op basis van PET beeldvorming voor hypoxie.

Onze resultaten tonen aan dat een dosis escalatie van 50%, met andere woorden een 50% hogere dosis, op 40% van de meest hypoxische gebieden in de tumor tot een slechtere tumorrespons leidde dan eenzelfde dosisverhoging op de niet-hypoxische gebieden, met de laagste opname van 18-HX4 van hypoxie-tracer.

Dit resultaat bracht ons op het idee om een nieuw concept te onderzoeken wat we "inverse dose painting” noemen, waarbij (1) de bestralingsresistente hypoxische tumorcellen met de hypoxia-geactiveerde prodrug TH-302 worden behandeld en (2) de niet-hypoxische tumor gebieden, waar een lage geneesmiddelopname is, selectief wordt bestraald volgens het principe van inverse dose painting. Deze aanpak zorgde voor een vergelijkbare tumorrespons in vergelijking met een uniforme (totale tumor) dosisverhoging, maar waarbij de totale dosis 3,5 Gy lager was voor de gehele tumor. Wij verwachten dat hierdoor de therapeutische ratio bij kankerpatiënten mogelijk wordt verbeterd aangezien er minder bijwerkingen op gezonde weefsels wordt verwacht (Yaromina A. et al. Radiother Oncol 2017).

Bovendien hebben we aangetoond dat het haalbaar is om complexe niet-uniforme behandelplannen te maken gericht op niet-hypoxische tumor gebieden bij longkankerpatiënten.  De grootte van de dosis voor het doelvolume hangt echter waarschijnlijk ook af van de locatie van de tumor en het boost volume (ongepubliceerde data).

2) Op zoek naar meer directe merkers om intratumorale verschillen in bestralingsresistentie zichtbaar te maken, hebben we de specificiteit van een nieuwe PET-probe getest. Deze probe kan straling geïnduceerde γH2AX-foci detecteren; een merker die aangeeft hoe gevoelig tumorcellen zijn aan bestraling. We hebben de opname van het 89Zr-gemerkte anti-yH2AX-antilichaam, welke aangepast is met TAT om doorheen de celmembraan opgenomen te worden, onderzocht in een ratten tumormodel.

De analyse van de merkerverdeling in de tumor liet een overheersende opname van 89Zr-anti-γH2AX-TAT zien in (peri) necrotische regio's. Dit betekent dat deze merker niet kan worden gebruikt voor beeldvorming van bestralingsresistente tumorgebieden ten behoeve van dose painting in dit tumormodel. Deze resultaten onderschrijven ook de noodzaak van verschillende complementaire methoden nodig voor de validatie van een nieuwe PET-merker, dit om fout-positieve resultaten te voorkomen. Dit werk wordt gepresenteerd op de ESTRO 2018 conferentie.

3) We hebben ontdekt dat radiomics (geavanceerde beeldanalyse)-kenmerken van CT beelden correleerden met 18F-HX4-opname en voorspellend waren voor hypoxie bij zowel rattumoren als bij longkankerpatiënten. Daarom biedt radiomics op basis van CT beelden een veelbelovende niet-nucleaire methode voor beeldvorming met hypoxie, die echter wel nog verdere prospectieve validatie vereist (Panth K, et al, ongepubliceerde data).

Klinische studies

1)MAASTRO clinic heeft samen met het NKI in 2010 de “PET-boost” studie in niet-kleincellig long kanker (NSCLC) patiënten geïnitieerd (NCT01024829), waarbij een extra hoge bestralingsdosis op de hele óf op delen van de tumor wordt gegeven die een hoge metabole activiteit vertonen zoals gedetecteerd met FDG (18F-fluoro-deoxyglucose) PET.

In 2015 is de PET-boost studie tijdelijk stopgezet om een tussentijdse analyse uit te voeren. Deze analyse toonde aan dat de dosisescalatie geen aanleiding gaf tot meer bijwerkingen dan verwacht. In dezelfde periode werd gestart met de bouw van een nieuwe GMP-faciliteit bij de afdeling Nucleaire Geneeskunde in Maastricht, die vereist was voor de hypoxie PET-beeldvorming. Na heropening van de studie in 2015 werden in totaal 133 patiënten geïncludeerd vanuit 5 centra. Van deze patiënten werden 64 patiënten behandeld in Maastro Clinic.

In dit onderzoek ontvingen 27 patiënten een hypoxie 18F-HX4 PET scan en 15 patiënten een dynamische CT scan met contrast (DCE-CT) voor de start van de behandeling (baseline). Met deze beeldgegevens hebben we:a) een methode ontwikkeld om hypoxie hoeveelheid en patronen te voorspellen met behulp van CT, FDG PET en DCE-CT kenmerken. Het model classificeert alle tumoren correct en kan daarom helpen bij de stratificatie van de patiënt, met andere woorden het selecteren van patiënten met hypoxische tumoren (Even AJ, Acta Oncol 2017).

b) een analyse methode ontworpen voor multiparametrische beeldvorming en we hebben het potentieel van classificatie als biomarker voor prognose aangetoond. Deze methodologie maakt een uitgebreide data gestuurde analyse van multiparametrische functionele afbeeldingen mogelijk (Even AJ, Radiother Oncol 2017).

Het onderzoek werd in oktober 2017 beëindigd. De uiteindelijke toxiciteitsanalyse en de onderzoeksresultaten worden bestudeerd door een onafhankelijk Data Monitoring Committee; definitieve resultaten worden verwacht in oktober 2018

2) In de “window-of-opportunity” studie hebben we de hypothese getest of behandeling met nitroglycerine de hoeveelheid hypoxie in een tumor verlaagt. Deze veranderingen kunnen worden gedetecteerd door herhaalde 18F-HX4 PET en DCE-CT scans (NCT01210378). De resultaten van de beeldvorming met meerdere parameters bij NSCLC patiënten vóór en na blootstelling aan nitroglycerine ondersteunen de hypothese. Dit betekent dat hypoxie en/of DCE-CT scans een hulpmiddel kunnen vormen om patiënten te selecteren voor een nitroglycerine-pleister die positief bijdraagt aan de behandeling tegen kanker (radiotherapie, chemotherapie of immunotherapie). Een significant positief effect van nitroglycerine op hypoxie wordt echter alleen bij een minderheid van de patiënten waargenomen. Het feitelijke effect van nitroglycerine-blootstelling op individuele tumorcontrole en overleving moet nog worden bepaald in de uiteindelijke analyse van de klinische studie (Reymen B. et al. submitted to Lung Cancer).

Toekomstplannen

·         Preklinisch: Heterogene bestraling (fotonen en protonen) in combinatie met immunotherapie. We willen een nieuwe curatieve therapeutische aanpak ontwikkelen met tumorrespons biomarkers voor de behandeling van niet-kleincellige longkanker bestaande uit (1) hoge bestralingsdosis, normaal weefselbehoud, heterogene radiotherapie en (2) immunotherapie.·         Klinisch: Ontwerp van een klinisch onderzoek dat heterogene bestraling combineert met immunotherapie. We zullen de contouren van een klinische studie ontwerpen voor het bestralen van longkanker patiënten, als we preklinisch bewijs hebben van het therapeutische voordeel hiervan.·         Klinisch: Identificatie van bloed en beeld gebaseerde radiomics biomarkers voor tumorrespons bij NSCLC patiënten. We zullen bloed en/of beeldvorming biomarkers bekijken bij NSCLC patiënten die betrokken zijn bij twee onderzoeken (NCT01024829 en NCT02735850) en de prognostische/voorspellende waarde van deze biomarkers onderzoeken.