Killer cellen vallen kankercellen aan, in ons onderzoek bestuderen wij hoe we de unieke eigenschappen van killer cellen optimaal kunnen gebruiken in de strijd tegen kanker
Titel project
Killer cellen tegen kanker
Projectteam
Prof. Dr. Gerard Bos, Dr. Wilfred Germeraad, Dr J. van Elssen Dr. Lotte Wieten
Doel van het onderzoek
Immunotherapie met donor-killer cellen is een veelbelovende nieuwe behandeloptie voor patiënten met kanker. Voor behandeling met killer cellen zijn grote aantallen cellen nodig. Bovendien moeten de killer cellen voldoende geactiveerd zijn om weerstand te bieden aan de remmende werking tumor omgeving. In het huidige project wordt onderzocht hoe we killer cellen dusdanig kunnen activeren dat ze optimaal in staat zijn om kankercellen aan te vallen.
Wat is er in de afgelopen periode gerealiseerd
Om killer cellen te activeren hebben we in de loop der jaren verschillende strategieën ontwikkeld. De eerste is doormiddel van genetische modificatie waarbij we zogenaamde “CAR-NK cellen” genereren. CAR-NK cellen hebben een extra receptor op hun oppervlakte waardoor ze tumorcellen beter herkennen. In 2022 hebben wij een nieuwe methode om deze CAR-NK cellen te maken geïntroduceerd in het lab. Hierdoor verwachten wij meer en betere CARNK-cellen te kunnen maken. In 2023 gaan wij in functionele studies onderzoeken of dit ook daadwerkelijk zo is. De tweede strategie is het combineren van NK-cellen en tumor-specifieke antistoffen. In 2022, hebben wij laten zien dat deze methode in het lab niet alleen werkt bij borstkanker en beenmergkanker maar ook bij pancreas kanker (Beelen, submitted) waardoor wij een eerste indicatie hebben dat NK-cel therapie mogelijk ook voor deze tot nu toe slecht behandelbare vorm van kanker nieuwe mogelijkheden zou kunnen bieden. Organoiden zijn een soort mini-orgaantjes en omdat deze veel overeenkomsten hebben met de werkelijk situatie in de patiënt kunnen zij helpen om beter te voorspellen welke combinatie therapie effectief gaat zijn in welke patiënt. De methodologie om organoiden en NK-cellen te combineren bestond nog niet. Samen met onze collega’s van de chirurgie hebben wij een uniek model ontwikkeld om anti-kanker effect van NK-cellen in pancreas organoiden te testen (Beelen, submitted). Momenteel zijn wij, i.s.m. het UMC-Utrecht, vergelijkbare studies aan het doen in borstkanker organoids in een door KWF/Health Holland gefinancierd project. Hierdoor hebben we voor zowel pancreas als borstkanker klinisch relevante modellen in handen om combinaties van (CAR-)NK-cellen, antistoffen of andere beschikbare middelen die het immuunsysteem activeren te testen met als uiteindelijk doel: een maximaal anti-kanker effect en liefst zo min mogelijk bijwerkingen. De tumoromgeving is een belangrijke barrière voor immunotherapie maar ook voor veel andere soorten therapie. In 2022 hebben we een studie afgerond waarin we een nieuw concept hebben getest: het gebruik van NK-cellen om de tumoromgeving zo te veranderen dat deze barrière doorbroken kan worden (Ehlers, Cancer Immunol Immunother. 2023). Ook dit concept gaan we verder onderzoeken in de bovengenoemde organoid modellen. In eerder onderzoek hebben wij aangetoond dat Vitamine C een gunstig effect heeft op immuun cellen. Tevens toonden wij aan dat leukemiepatiënten vaak een verlaagde Vitamine C spiegel hebben en hebben wij een methode ontwikkeld om Vitamine C spiegels te meten (van Gorkum, Antioxidants 2022). In 2022 hebben wij een klinische studie afgerond waarbij patiënten die een stamceltransplantatie ondergaan extra vitamine C toegediend kregen. In de studie zagen wij helaas niet het verwachtte gunstige effect van Vitamine C op aantallen immuun cellen na transplantatie (van Gorkum, Nutrients. 2022).
Wat zijn de plannen voor de komende periode
• Testen van de effectiviteit van de CAR-NK cellen en antistoffen in organoiden • Vervolg studies om de invloed van de remmende invloed van de tumor omgeving op te heffen • Bij patiënten met beenmergkanker onderzoeken wat de effecten van hypoxie in het beenmerg zijn op NK-cellen
Publicaties killer cellen 2022
1. No Effect of Vitamin C Administration on Neutrophil Recovery in Autologous Stem Cell Transplantation for Myeloma or Lymphoma: A Blinded, Randomized Placebo-Controlled Trial. van Gorkom GNY, Boerenkamp LS, Gijsbers BLMG, van Ojik HH, Wodzig WKWH, Wieten L, Van Elssen CHMJ, Bos GMJ. Nutrients. 2022 Nov 11;14(22):4784. doi: 10.3390/nu14224784. 2. Easy-to-Use HPLC Method to Measure Intracellular Ascorbic Acid Levels in Human Peripheral Blood Mononuclear Cells and in Plasma. van Gorkom G, Gijsbers B, Ververs EJ, El Molla A, Sarodnik C, Riess C, Wodzig W, Bos G, Van Elssen C. Antioxidants (Basel). 2022 Jan 7;11(1):134. doi: 10.3390/antiox11010134. 3. Inhibitory receptors for HLA class I as immune checkpoints for natural killer cell-mediated antibody-dependent cellular cytotoxicity in cancer immunotherapy. Beelen NA, Ehlers FAI, Bos GMJ, Wieten L. Cancer Immunol Immunother. 2022 Oct 19. doi: 10.1007/s00262-022-03299-x. 4. The Immunomodulatory Role of Hypoxic Tumor-Derived Extracellular Vesicles. Beaumont JEJ*, Beelen NA*, Wieten# L, Rouschop KMA# . Cancers (Basel). 2022 Aug 18;14(16):4001. doi: 10.3390/cancers14164001. (* and # : equal contribution) 5. Exploring the potential of combining IL-2-activated NK cells with an anti-PDL1 monoclonal antibody to target multiple myeloma-associated macrophages. Ehlers FAI, Mahaweni NM, van de Waterweg Berends A, Saya T, Bos GMJ, Wieten L. Cancer Immunol Immunother. 2023 Jan 19. doi: 10.1007/s00262-022-03365-4. 6. An in vitro model to monitor natural killer cell effector functions against breast cancer cells derived from human tumor tissue. Beelen NA, Ehlers FAI, Kooreman LFS, Bos GMJ, Wieten L. Methods Cell Biol. 2023;173:133-153. doi: 10.1016/bs.mcb.2022.05.001. Epub 2022 Jul 19