Longkanker

Onderzoeksresultaten 2016

“Exploiting intra tumour heterogeneity with heterogeneous irradiation: a combined preclinical and clinical approach – the example of lung cancer”

Prof. dr. P. Lambin, dr. A. van Baardwijk, dr. J. van Loon, dr. F. Hoebers, drs. B. Reymen, drs. S. Wanders, drs. J. Zindler, drs. K. Wink, dr. W. van Elmpt, dr. C. Oberije, drs. J. van der Stoep, dr. A. Yaromina, dr. L. Dubois.


Doel van het onderzoek
Een bestralingsbehandeling (eventueel in combinatie met chemotherapie) is een belangrijk onderdeel van de zorg bij longkankerpatiënten. Met de financiële hulp van Kankeronderzoekfonds Limburg onderzoekt Maastro welke tumor gebieden wel en welke juist niet goed reageren op de behandeling, door middel van non-invasieve moleculaire beeldvorming, Deze kennis wordt gebruikt om selectief de bestraling te versterken op bepaalde gebieden, waardoor de behandeling verbetert.

Resultaten 2016

Klinische studies
Sinds 2010 neemt MAASTRO clinic deel aan de mede geïnitieerde “PET-boost” studie, waarbij een extra hoge bestralingsdosis op de hele óf op delen van de tumor wordt gegeven. In 2015 is de PET-boost trial tijdelijk stop gezet, toen is een tussentijdse analyse uitgevoerd en deze heeft uitgewezen dat de hogere bestralingsdosis niet meer bijwerkingen opleverde dan verwacht. De studie is nog steeds lopende en de looptijd werd verlengd tot eind 2017 om een hoger aantal patiënten te recruteren. Maastro Clinic is van 6 deelnemende centra het hoogst recruterende centrum met 64 van de in totaal 139 patiënten geïncludeerd. 

Daarnaast liep sinds eind 2012 de “Nitroglycerine-studie”. Nitroglycerine is een medicijn dat hartpatiënten soms krijgen voorgeschreven om de bloedvaten te verwijden. Echter, ook het zuurstofgehalte in een tumor kan door dit medicijn worden verhoogd. Meer zuurstof betekent een beter bestralingseffect. Zie een weergave in figuur 1.

 

kankeronderzoekfonds, Philippe Lambin, KOFL, Kankeronderzoekfonds LimburgFigure 1: Evolution of high uptake fraction (HF) of HX4 after application of nitroglycerin patch in baseline hypoxic lesions. Blue= decline> CR of HX4 (17%), grey =stable: change<CR, red= rise>CR.

In juli 2016 werd een tussentijdse analyse uitgevoerd om na te kijken of het vooropgestelde doel, namelijk een verbetering met 15 % van de overleving op 2 jaar zou kunnen gehaald worden. Deze analyse toonde aan dat –hoewel er een hoge 2-jaarsoverleving van 60% wordt gezien bij de deelnemende patiënten- het halen van het primaire eindpunt (65% 2-jaarsoverleving) niet realistisch was. De studie werd dan ook in juli beëindigd met 42 gerecruteerde patiënten. De definitieve analyse van de overleving en het effect van nitroglycerine wordt binnen 1.5 jaar uitgevoerd, wanneer ook de laatst behandelde patiënt minimaal 2 jaar in opvolging is.

Patiënten kregen extra scans vóór, gedurende en na de behandeling om het effect van de nieuwe behandeling goed te kunnen beoordelen.

In de definitieve analyse van zowel de hypoxie- als de perfusiegegevens is gekeken naar het effect van nitroglycerine op de bloeddoorstroming en het zuurstofgehalte. Bij een deel van de onderzochte patiënten werd inderdaad een duidelijk effect op de bloeddoorstroming gezien dat samenhangt met een effect op het zuurstofgehalte van de tumor.  De eerste analyse werd  als een mondelinge presentatie op ESTRO 2016 gepresenteerd, deze definitieve analyse werd opnieuw geselecteerd voor ESTRO 2017. Een artikel wordt opgestuurd naar het prestigieuze tijdschrift Clinical Cancer Research.

 Alle beschikbare medische beelden van beide studies zijn onderzocht met een zogenaamde 'multi-parametrische' analyse, op zoek naar onderlinge relaties tussen patiënten, maar ook naar onderlinge relaties tussen de kenmerken van de tumor zelf. Wat opvalt is dat de heterogeniteit groter wordt, op kleinere schaal. "Inzoomen" op de tumor onthult verschillende correlaties, die wellicht in de toekomst kunnen helpen om de patiënt een meer gepersonaliseerde behandeling te bieden.

Dierexperimenteel onderzoek
We hebben een preklinische studie in een ratten rhabdomyosarcoom tumormodel, voor het testen van verschillende stralingsdosis benaderingen, uitgevoerd. Deze ondersteunt het niet om tumor sub-volumes met hoge FDG (18F- fluorodeoxyglucose) opname als doelwit te nemen voor dosisescalatie. In een volgende studie hebben we geprobeerd om de tumor hypoxie, een bekende radioresistentie factor, als doelwit te testen voor straling dosisverhoging met behulp van dose-painting. Er is echter een 2-3 maal hogere stralingsdosis nodig om hypoxie-gemedieerde radioresistentie te overwinnen, en dit is klinisch moeilijk te bereiken zonder de normale weefseltolerantie te overschrijden.

Om dit probleem te ondervangen, testten we een nieuwe benadering van de behandeling met behulp van state-of-the-art klinische beeldvorming en hoge precisie radiotherapie platforms. Deze benadering combineert 1) het richten op hypoxische tumorcellen met de hypoxie-geactiveerde prodrug TH-302 en 2) omgekeerde stralingsdosis-painting om tumor delen met lage drugactiviteit te stimuleren, in dit geval de niet-hypoxische delen.

Deze innovatieve aanpak was superieur aan de uniforme bestraling met een gelijke gemiddelde dosis en gaf dezelfde tumorrespons als uniforme escalatie aan de gehele tumorvolume met een 3,5 Gy hogere gemiddelde stralingsdosis dan in het omgekeerde dosis-painting protocol wordt toegepast (Figuur 2). Onze bevindingen suggereren sterk dat deze nieuwe strategie een veelbelovende aanpak kan zijn om resultaten van de behandeling van patiënten mogelijk te verbeteren met een lagere toxiciteit, dit vereist verder onderzoek in klinische haalbaarheidsstudies die momenteel lopen op onze afdeling.

kankeronderzoekfonds, Philippe Lambin, KOFL, Kankeronderzoekfonds LimburgFigure 2. Radiation boost to the low drug uptake volume (LDUV) is effective with the outcome similar to the dose escalation to the entire tumor volume (Uniform Boost). Rats with rhabdomyosarcomas were injected with TH-302 (50 mg/kg) 2 hours before irradiation with uniform single dose or non-uniform boost to low/high drug uptake volume (LDUV/HDUV). Tumor response was quantified as time to reach 3 times tumor volume at the start of treatment (TGTV3).

Preklinische plannen:

1) testen van andere potentiele doelen voor dosis escalatie zoals γH2AX (een marker van DNA beschadigingen) PET imaging sonde om direct onderscheid te maken tussen radioresistant en radiosensitive tumor regio's.

2) testen van radiolabeled anti-kanker chemotherapeutische medicijnen voor toepassingen in dose-painting.

3) testen werkzaamheid van gerichte stralingsdosis escalatie in combinatie met immunotherapie benaderingen zoals het immunostimulerende L19-IL2.

 Toekomstplannen

  • Hartschade. Samen met de afdeling Cardiologie hebben we een MUMC2020 project ingediend dat gehonoreerd is. De voorbereidingen voor een cardiologische checkup voor en tijdens de radio(chemo)therapie zijn in volle gang.
  • Elderly studie. De voorbereidingen voor de door Alpe d’Huzes gefinancierde studie voor patiënten ouder dan 75 jaar met de niet-kleincellige vorm van longkanker zijn afgerond. Binnenkort zal de eerste patiënt worden geïncludeerd.
  • LungTech studie. Patiënten met een vroeg stadium longkanker worden met een aantal bestralingen met hoge dosis behandeld. MAASTRO clinic participeert in een internationale studie waarin de behandeluitkomst en bijwerkingen voor tumoren gelegen nabij hart, grote bloedvaten of luchtpijp in kaart worden gebracht.
  • Bestraling en immunotherapie. Patiënten met longkanker met een beperkt aantal uitzaaiingen kunnen we vanaf het voorjaar van 2015 een nieuwe behandeling in studieverband aanbieden: hoge-dosis bestraling op de uitzaaiing(en) gevolgd door een infuusbehandeling met immunotherapie.
  • Meerwaarde protonen. In 2014 zijn er stappen vooruit gezet wat betreft het vergaren van kennis over protonenbehandeling van longtumoren. Binnen het ROCOCO consortium (Radiation Oncology COllaborative COmparison) waarin talrijke internationale centra deelnemen, worden diverse bestralingstechnieken met elkaar vergeleken, waaronder protonentherapie. Het doel is de bestralingsdosis op de tumor, maar ook op de gezonde risico-organen in kaart te brengen.

 doneeronline, longkanker